糖尿病患者胆固醇管理新概念佛山市第一人民医院

        随着肥胖在全球范围的流行，糖尿病正在快速增加。至2025年，亚洲糖尿病患者数将较2003年翻一翻。糖尿病和代谢综合征在中国也非常普遍，尤其是老年人群。而糖尿病和代谢综合征又是重要的冠心病（CHD）危险因素，研究显示，无冠脉疾病危险因素的新发2型糖尿病患者中，经运动心电图分析和冠状动脉造影证实，13％的患者已经罹患冠脉疾病。糖尿病导致动脉粥样硬化的可能机制包括高血糖、高血压、内皮功能紊乱、氧化应激、炎症反应和血脂异常等，其中脂代谢异常主要表现为高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

        升高HDL-C不同他汀疗效各异
        HDL-C可促进胆固醇逆向转运，将胆固醇从周围组织（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，减少脂质在血管壁的沉积。另外，HDL-C还具有抑制LDL氧化和黏附因子表达，减少泡沫细胞生成等抗炎作用。大量的流行病学研究已充分证明， HDL-C是冠脉疾病的重要独立危险因素，升高HDL-C在CHD的防治中意义重大。
    辛伐他汀40 mg和80 mg均能显著改善糖尿病患者的血脂异常：SILHOUETTE研究证实，辛伐他汀不仅使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低40%~50%，甘油三酯明显降低30%左右，而且使HDL-C升高5%~9%，与安慰剂相比P值均<0.001。
        在升高HDL-C方面，辛伐他汀比阿托伐他汀更有效：多项临床试验证实，20 mg、40mg和80 mg辛伐他汀降低LDL-C的作用分别与10 mg、20 mg和40 mg阿托伐他汀相似。而在升高HDL-C和ApoA1方面，LDL-C等效剂量的两种他汀却差异显著，辛伐他汀明显优于阿托伐他汀。尤其是大剂量阿托伐他汀，升高HDL-C的作用更弱，对ApoA1不仅无升高作用，反而使其降低。在其他研究中也有类似情况发生。
         一项动物实验揭示,大剂量阿托伐他汀可使肝脏ApoA1产生增加2倍，但同时也使ApoA1在肝脏的降解增加3倍，总体来讲导致ApoA1水平下降，而ApoA1是HDL-C的重要组成成分。当然，动物研究结论可能与在人体中进行的试验结果不一致，但指出了一个可能的研究方向，为进一步的研究提供了线索。
        预防糖尿病CHD风险,不同他汀试验结果不一,不论是糖尿病CHD一级预防还是二级预防，降脂治疗首选他汀类已毫无疑问，但各种他汀类药物临床试验证据却不尽相同。
        阿托伐他汀对糖尿病患者CHD一级/二级预防效果需继续观察：回顾阿托伐他汀降脂治疗（包括糖尿病患者）一级预防的临床试验，CARDS、ASPEN和ASCOT三项研究中，唯有CARDS研究显示，10 mg阿托伐他汀与安慰剂相比，能显著降低糖尿病患者心血管终点事件的发生。在糖尿病CHD二级预防临床试验中，4D和ASPEN研究均未能显示，阿托伐他汀在降低终点事件方面与安慰剂相比具有显著性差异。
        2006年最新公布的ASPEN（在2型糖尿病患者中阿托伐他汀预防冠心病终点事件）研究，共纳入2410例既往有或无心肌梗死的糖尿病患者。4年随访的结果令人失望，无论是主要复合终点（包括心血管死亡、非致命性心梗、不稳定型心绞痛的再入院、心跳复苏、血运重建、冠状动脉搭桥手术和非致命性卒中）还是各单独终点，阿托伐他汀10 mg组与安慰剂组相比并无统计学差异。这些试验结果的不一致，使得阿托伐他汀对糖尿病患者CHD一级/二级预防的效果尚需继续考证。

        辛伐他汀对各种血糖水平、LDL-C水平和危险分层的糖尿病患者均有很好预防效果：回顾辛伐他汀糖尿病CHD一级/二级预防临床试验，北欧辛伐他汀生存研究(4S)和心脏保护研究(HPS)始终一致显示，患者在总死亡率及主要心血管事件上显著获益：应用辛伐他汀治疗后，糖尿病患者的CHD事件在4S研究中减少了55%（P=0.002），在HPS一级预防研究中减少了33%（P=0.0003），二级预防研究中减少了18%（P=0.002）。

        对HPS研究的进一步分析表明，在血糖控制理想或不理想的糖尿病患者中，辛伐他汀的疗效一致，均可使患者5年内主要心血管事件发生率显著降低（图4）。这一结果提示，对于糖尿病患者，降脂治疗可以与降糖治疗同时进行，不必等到血糖控制良好再开始服用降脂药。

        当前的观点认为，对于高危患者尤其是那些伴有心血管疾病的患者，即使胆固醇水平“正常”，也应进行治疗，而提出这一观点的证据正是来自HPS研究。HPS研究显示，无论患者基线LDL-C小于2.6 mmol/L，2.6~3.4 mmol/L之间，还是超过3.4 mmol/L，患者均可从降脂治疗中获益。所以对于糖尿病患者，无论LDL-C处于何种水平，都可接受降脂治疗。

        HPS研究还显示，辛伐他汀对低风险和高风险糖尿病患者都疗效明显。低危糖尿病患者服用辛伐他汀后，事件发生率从13%降至10%，即每100例患者防止3例事件发生。辛伐他汀治疗高危糖尿病患者，事件发生率从36%降至27%，即每100例防止9例事件发生。

        总之，辛伐他汀可显著降低各类糖尿病患者的CHD风险。但在追求降脂疗效的同时，也应关注他汀类药物的安全性。对HPS研究中超过2万例患者的分析证实，40 mg辛伐他汀的安全性与安慰剂相似，因不良反应而退出试验的患者比例两组相当。在超过5年的随访中，辛伐他汀未明显增加包括癌症等在内的非血管性死亡的发生率。

        改善糖尿病炎症反应辛伐他汀降低炎症标志物
        糖尿病和代谢综合征是炎症反应增强的状态，根据ATP Ⅲ指南，无论LDL-C水平如何，炎症因子C反应蛋白（CRP）都是心血管疾病的强预测因子。研究显示，40 mg和80 mg的辛伐他汀均可使CRP水平显著降低，降幅分别为16％和21%。另外的研究表明，辛伐他汀对血管炎性反应的特异性标志物——脂蛋白相关磷脂酶A2（LpPLA2）的降低较CRP更显著，提示辛伐他汀更特异性改善血管炎症反应，从而降低CHD发生风险。

        全面干预糖尿病患者危险因素
        对于糖尿病患者这一心血管疾病高危群体而言，不仅降脂治疗非常重要，降糖、降压和抗血小板治疗同样不可缺少。
        研究比较了强化控制（降糖、降压、降脂和阿司匹林治疗）和常规干预治疗对高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者的治疗效果。结果证实，强化治疗组患者大血管并发症的发生率较常规治疗组降低50%。因此，由临床试验获得的经验证实，对糖尿病患者所有危险因素进行干预非常重要，应强化降脂、降压、降糖以达到指南推荐的治疗靶标。

                                     自2006年11月《中国医学论坛报》